近期，天津大學(xué)精密儀器與光電子工程學(xué)院的栗大超教授課題組通過(guò)使用MicroFab技術(shù)集成的4通道噴墨打印系統(tǒng)制造了表皮生物微流體裝置，以實(shí)現(xiàn)連續(xù)的血糖監(jiān)測(cè)，克服了目前可穿戴設(shè)備的缺點(diǎn)，不可靠的測(cè)量，從而滿足糖尿病的臨床診斷和治療。為了解決不可靠的檢測(cè)，提出了熱激活法、精確的原位葡萄糖測(cè)量法和差分校正法。此外，還對(duì)生物微流控器件的制作進(jìn)行了研究。該微流體裝置完全由噴墨印刷的直寫技術(shù)制造，包括柔性電極的形成、納米材料的原位改性和酶分子的固定。全印刷工藝使得制造容易，成本降低，有利于實(shí)際的工業(yè)生產(chǎn)。
天津大學(xué)栗大超教授課題組在“A thermal activated and differential self-calibrated flexible epidermal biomicrofluidic device for wearable accurate blood glucose monitoring”（發(fā)表于《Science Advances》）的研究中，通過(guò)使用一種靈活的基于電子學(xué)的表皮生物微流控技術(shù)，用于臨床連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)，克服了目前可穿戴設(shè)備測(cè)量不可靠的缺點(diǎn)。提出了一種熱激活方法來(lái)提高透皮組織液(ISF)提取的效率，使低電流密度的提取能夠顯著降低皮膚刺激。提出了Na?傳感器和校正模型來(lái)消除個(gè)體差異的影響，個(gè)體差異會(huì)導(dǎo)致提取量的波動(dòng)。具有3D納米結(jié)構(gòu)工作電極表面的電化學(xué)傳感器被設(shè)計(jì)成能夠進(jìn)行精確的原位葡萄糖測(cè)量。提出了一種差分結(jié)構(gòu)來(lái)消除被動(dòng)出汗的影響，被動(dòng)出汗會(huì)導(dǎo)致血糖預(yù)測(cè)不準(zhǔn)確。表皮生物微流體裝置的制造，包括柔性電極的形成、納米材料的改性和酶的固定，完全通過(guò)噴墨印刷來(lái)實(shí)現(xiàn)，從而能夠以低成本容易地制造，這有利于實(shí)際生產(chǎn)。連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)避免了重要血糖變化信息的丟失，對(duì)糖尿病的診斷和治療具有重要意義。特別地，它具有與胰島素泵協(xié)作實(shí)現(xiàn)閉環(huán)治療的潛力。目前詳細(xì)闡述連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)的公司主要包括德克斯康。由于間質(zhì)液中的葡萄糖濃度與血液中的葡萄糖濃度密切相關(guān)，因此它們能夠使用可植入的酶?jìng)鞲衅鬟M(jìn)行微創(chuàng)連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)，以測(cè)量間質(zhì)液中的葡萄糖濃度。然而，體內(nèi)固有的生物電容易導(dǎo)致傳感器信號(hào)漂移，從而顯著影響測(cè)量精度。此外，幾乎不能防止引起異物反應(yīng)的生物大分子結(jié)合。這些固有的缺點(diǎn)使得植入式產(chǎn)品難以在臨床上廣泛推廣。新興的可穿戴技術(shù)，尤其是快速發(fā)展的柔性電子器件，為體外血糖監(jiān)測(cè)帶來(lái)了機(jī)遇，有望在實(shí)際應(yīng)用和大規(guī)模臨床推廣中得到應(yīng)用。目前基于柔性電子技術(shù)的血糖預(yù)測(cè)研究主要集中在汗液分析上。例如，有研究人員試圖通過(guò)可穿戴設(shè)備檢測(cè)汗液葡萄糖，從而指示血糖。這種方法是無(wú)創(chuàng)的。然而，持續(xù)的出汗需要額外的刺激，如運(yùn)動(dòng)或藥物激活。最重要的是，出汗葡萄糖與血液中的葡萄糖沒(méi)有密切關(guān)系。因此，基于汗葡萄糖監(jiān)測(cè)的血糖預(yù)測(cè)不夠可靠，不能應(yīng)用于臨床。Bandodkar等人和陳等人試圖通過(guò)柔性電極提取ISF，然后原位檢測(cè)葡萄糖，以實(shí)現(xiàn)可佩戴的葡萄糖監(jiān)測(cè)。這個(gè)概念大有可為；然而，目前可穿戴設(shè)備的有限測(cè)量時(shí)間和不可靠的血糖預(yù)測(cè)使得它們難以在臨床上使用。臨床可佩戴式連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)的以下問(wèn)題仍有待解決:(1) 長(zhǎng)期ISF提取引起的皮膚刺激，(2) 由于個(gè)體差異引起的ISF提取量的波動(dòng)，(3) 低血糖的精確捕獲，以及(4) 被動(dòng)排汗對(duì)血糖監(jiān)測(cè)的影響。在此，提出了一種靈活的基于電子學(xué)的表皮生物微流控技術(shù)，以實(shí)現(xiàn)連續(xù)的血糖監(jiān)測(cè)，克服了目前可穿戴設(shè)備的缺點(diǎn)，不可靠的測(cè)量，從而滿足糖尿病的臨床診斷和治療。為了解決不可靠的檢測(cè)，提出了熱激活法、精確的原位葡萄糖測(cè)量法和差分校正法。此外，還對(duì)生物微流控器件的制作進(jìn)行了研究。該裝置完全由噴墨印刷的直寫技術(shù)制造（MicroFab提供的集成設(shè)備——由MicroFab核心subsystem，運(yùn)動(dòng)控制stage以及光學(xué)觀測(cè)系統(tǒng)等組成），包括柔性電極的形成、納米材料的原位改性和酶分子的固定。全印刷工藝使得制造容易，成本低，有利于實(shí)際生產(chǎn)。▲ 上圖為柔性表皮生物微流控血糖連續(xù)監(jiān)測(cè)裝置的設(shè)計(jì)。(A)擬建裝置實(shí)際應(yīng)用照片。(B)集成表皮生物微流控裝置的詳細(xì)結(jié)構(gòu)。(C)制作的柔性葡萄糖檢測(cè)貼片照片。(D)溫控組件的詳細(xì)結(jié)構(gòu)。(E)葡萄糖檢測(cè)貼片的詳細(xì)結(jié)構(gòu)。(F)集成柔性表皮生物微流控裝置的工作機(jī)理。開(kāi)發(fā)了一種柔性表皮生物微流控裝置，以實(shí)現(xiàn)連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)。如上圖A所示，該裝置可以像創(chuàng)可貼一樣緊緊地貼在皮膚表面，以獲得血糖濃度變化的信息。柔性裝置不會(huì)影響人體的正?；顒?dòng)，應(yīng)用起來(lái)非常方便。此外，柔性裝置可以隨著皮膚的運(yùn)動(dòng)而變形，這避免了由裝置和皮膚之間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)，從而促進(jìn)透皮吸收。圖B顯示了表皮生物微流體裝置的結(jié)構(gòu)，其包括兩個(gè)部分:溫度控制部件和葡萄糖檢測(cè)貼片。圖C顯示了制造的葡萄糖檢測(cè)貼片的照片。圖D顯示了溫度控制組件的結(jié)構(gòu)，它由兩條對(duì)稱的電熱絲和兩個(gè)對(duì)稱的溫度傳感器組成。如圖B所示，加熱線和溫度傳感器將被連接到離子液體提取電極對(duì)的背面，以實(shí)現(xiàn)熱激活和溫度保持。圖E為葡萄糖檢測(cè)貼片的結(jié)構(gòu)，由一個(gè)ISF和EE對(duì)組成。▲ 上圖為通過(guò)熱活化提高透皮ISF提取效率。(A)透皮ISF提取機(jī)制和表皮生物微流控系統(tǒng)形成示意圖。(B)已制造的柔性絕緣導(dǎo)線對(duì)的圖片。(C)制作的柔性電熱絲和溫度傳感器照片。(D)正常皮膚阻抗隨時(shí)間變化，有無(wú)熱激活。(F)有和沒(méi)有熱活化時(shí)，離子液體提取率和提取電流密度之間的相關(guān)性。(G) 在不同的外加電壓下，溫度隨時(shí)間變化。(H)制造傳感器和商用傳感器的溫度測(cè)量結(jié)果。(I)制作的表皮溫控組件運(yùn)行時(shí)溫度傳感器的溫度測(cè)試結(jié)果。
如上圖A所示，當(dāng)提供電場(chǎng)的兩個(gè)電極被實(shí)現(xiàn)為柔性電極時(shí)，用于反向離子電滲療法的柔性電極對(duì)（圖B）與在弱電場(chǎng)作用下在皮膚內(nèi)形成的離子傳輸微通道協(xié)作，構(gòu)成柔性表皮生物微流體。這里，提出了一種熱激活方法來(lái)促進(jìn)皮膚滲透性，這反過(guò)來(lái)增加了透皮ISF提取的效率。這種方法是通過(guò)將皮膚局部加熱到37℃并保持該溫度來(lái)實(shí)現(xiàn)的。該方法在提取足夠的離子強(qiáng)度因子滿足葡萄糖監(jiān)測(cè)要求的同時(shí)，降低了提取電流密度，縮短了提取時(shí)間，從而有效降低了提取過(guò)程中對(duì)皮膚的刺激。▲ 上圖為柔性表皮電化學(xué)葡萄糖傳感器的制備及表征。(A)制作的柔性電化學(xué)葡萄糖傳感器的原型。(B)葡萄糖傳感器WE的截面結(jié)構(gòu)，包括柔性聚酰亞胺薄膜襯底。電子轉(zhuǎn)移到檢測(cè)器的金電極層；石墨烯和鉑納米粒子(PtNPs)的三維納米結(jié)構(gòu)增強(qiáng)了電子轉(zhuǎn)移速率，提高了靈敏度。（C）金鎢表面的場(chǎng)發(fā)射掃描電子顯微鏡圖像。(D) 石墨烯/金WE表面的掃描電鏡圖像。（E）鉑納米粒子/石墨烯/金鎢表面的掃描電鏡圖像。（F）金鎢表面的能量色散光譜學(xué)。
[1] Z.Pu, X.Zhang, H.Yu, et al. A thermal activated and differential self-calibrated flexible epidermal biomicrofluidic device for wearable accurate blood glucose monitoring [J].Science Advances 2021, 7(5);https://advances.sciencemag.org/content/7/5/eabd0199
