噴墨打印技術(shù)在冠脈支架制備工藝上的應(yīng)用
2021-03-31 16:54 睿度光電RUIDU
《柳葉刀》創(chuàng)刊200年來**出現(xiàn)的中國醫(yī)療器械Firehawk火鷹支架是以微包裹槽靶向洗脫為設(shè)計特點的冠脈雷帕霉素靶向洗脫支架。在藥物精確注入方面，該支架采用了MicroFab Inkjet噴墨打印技術(shù)——可將藥物溶液進(jìn)行精確微小液滴化，藥物液滴體積均一度控制在99.9%。
目前，傳統(tǒng)主流心臟支架品牌均采用在金屬裸支架表面涂抹藥物以持續(xù)擴張血管，避免安裝后再次出現(xiàn)血管狹窄的問題，但是傳統(tǒng)藥物支架因藥劑量大等原因存在晚期血栓發(fā)生率高、支架體內(nèi)安裝輸送過程中遇到危險。種種術(shù)后并發(fā)癥、沉重的醫(yī)藥負(fù)擔(dān)和巨大的心理壓力，使得心臟支架作為在患者心目中治病救人的“利器”卻也成了懸在頭頂?shù)囊话选斑_(dá)摩克利斯之劍”。
據(jù)介紹，大規(guī)模臨床試驗在保證**療效前提下，采取了**藥劑量的反常規(guī)作法。火鷹支架以微包裹槽靶向洗脫為設(shè)計特點，支架的藥物搭載量是全球**的，不到其他支架的1/3，但可實現(xiàn)同等療效，且安全性大幅增加，避開了裸支架“易產(chǎn)生血管術(shù)后再狹窄”和藥物支架“易引發(fā)晚期和極晚期血栓”的特征性缺陷，提高了安全性并大大減輕了病人后期的負(fù)擔(dān)。
火鷹支架的優(yōu)勢在于，與裸金屬支架相比，藥物洗脫支架在治療缺血性冠狀動脈疾病方面具有更高的安全性和療效。然而，使用耐用的聚合物來輸送抗增殖藥物與延遲的血管愈合、過敏反應(yīng)和新動脈粥樣硬化形成有關(guān)，這可能會導(dǎo)致藥物洗脫支架的晚期支架血栓形成。通過限制藥物洗脫支架的炎癥反應(yīng)，是否可生物降解聚合物涂層， 與耐用涂層相比，改善臨床結(jié)果仍是一個持續(xù)爭論的話題。可以說，生物可降解聚合物、藥物洗脫支架的性能將受到各種因素的影響，包括支架厚度、聚合物和藥物密度、降解和洗脫動力學(xué)。火鷹支架是一種薄支柱鈷鉻支架平臺，可從應(yīng)用于凹腔外凹槽的生物可降解聚合物中洗脫西羅莫司（或雷帕霉素），旨在**限度地減少聚合物負(fù)荷并減少血管壁藥物濃度?；瘊椫Ъ艿乃幬餄舛群途酆衔矬w積是所有可生物降解聚合物、藥物洗脫支架中**的，旨在優(yōu)化抗再狹窄效果和血管愈合，并將炎癥反應(yīng)降至**。2015年，根據(jù)中國的臨床評估，火鷹支架生物可降解聚合物西羅莫司洗脫支架獲得了歐洲藥典認(rèn)證，報告其安全性和有效性與雅培耐用聚合物依維莫司洗脫支架（美國加利福尼亞州圣克拉拉市雅培血管有限公司）相比并不遜色。
火鷹支架是一個可伸縮的L605鈷鉻支架平臺，支柱厚臂為86μm，3.5mm長支架的細(xì)胞面積為4.73mm2。凹入的腔外凹槽含有10μm厚的D，L-聚乳酸生物可降解聚合物，可控制抗增殖藥物西羅莫司的釋放。西羅莫司藥物密度為0.3μg/mm2，90天釋放90%。聚合物在6-9個月內(nèi)生物降解，只留下金屬支架作為**植入物,支架可安裝在快速交換輸送導(dǎo)管系統(tǒng)上。火鷹支架與其他可生物降解的聚合物藥物洗脫支架一起，旨在解決持續(xù)出現(xiàn)的不良臨床事件，包括靶部位血管重建、晚期和極晚期支架血栓形成，據(jù)報道，在使用第二代耐用聚合物藥物洗脫支架（包括XIENCE）的**年后，這種事件以每年約2-3%的速度增加。這些晚期支架失效歸因于對耐用聚合物的過敏反應(yīng)，這表現(xiàn)在早期出現(xiàn)和超過1年的新動脈粥樣硬化的高患病率（約50%的新動脈粥樣硬化和<20%的裸金屬支架）以及延遲的內(nèi)皮愈合。為了克服這些限制，生物可降解聚合物、藥物洗脫支架被設(shè)計成抗增殖藥物被輸送到血管壁，就逐漸將聚合物轉(zhuǎn)化為生物穩(wěn)定的水和二氧化碳，并減少或消除潛在的長期炎癥和相關(guān)臨床事件。在這方面，火鷹支架旨在**限度地降低聚合物和藥物密度，代表了目前所有可生物降解聚合物藥物洗脫支架中**的藥物濃度和聚合物容量。0.3μg/mm2的火鷹支架藥物劑量大約比XIENCE支架（1μg/mm2）小三分之一，并且聚合物（10μm厚）限于腔外凹槽。在豬冠狀動脈模型中，生物可降解聚合物、藥物洗脫支架與耐用聚合物、藥物洗脫支架的病理病例系列顯示，生物可降解聚合物可改善內(nèi)皮愈合、改善細(xì)胞形態(tài)和增強內(nèi)皮蛋白表達(dá)。
火鷹支架采用了獨特的激光單面刻槽涂藥技術(shù)和靶向洗脫技術(shù)，這種創(chuàng)新技術(shù)使得火鷹支架可避免在無效面上載藥，僅在有效面上載藥且通過包裹槽嚴(yán)密保護(hù)涂層防止涂層在輸送過程中脫落和藥物流失，從而使藥物以點灌方式精準(zhǔn)地擴散至血管病變區(qū)，提升藥物的利用率；由于支架壁薄如頭發(fā)絲且空間極其有限，火鷹支架的制造工藝可謂精微至極，要在細(xì)如頭發(fā)絲卻極其堅硬的鈷鉻合金上均勻“挖”出近600個凹槽，其難度比“發(fā)雕”還要高出不少。因為避免了在無效面（內(nèi)壁）上涂藥，從而避免了藥物對內(nèi)皮細(xì)胞的抑制，使得支架表面能像裸支架一樣盡快被內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋。其結(jié)果就是在保證了藥物有效性的同時，大大降低了藥物使用量，目前火鷹支架的藥劑量為全球**，它成功解決了一系列心臟支架領(lǐng)域的國際難題，包括血管修復(fù)較慢，患者服用雙抗藥物時間長等。
為將聚合物西羅莫司藥物精確注入火鷹支架相應(yīng)凹槽中，在火鷹支架的生產(chǎn)中采用了皮升級精確控制噴墨打印系統(tǒng)。通過MicroFab Droplet Generator的引入，可將藥物溶液進(jìn)行精確微小液滴化，藥物液滴體積均一度控制在99.9%，配合運動控制系統(tǒng)將14pL左右的液滴（直徑約30μm）噴印在40μm寬的載藥溝槽中，并且藥物液滴發(fā)生頻率可通過MicroFab的驅(qū)動器穩(wěn)定控制，實現(xiàn)載藥量的精確控制。
▲ 圖3 MicroFab Inkjet噴墨打印技術(shù)在冠脈支架上的應(yīng)用
火鷹支架以金屬支架為主體，其上涂覆藥物在血管中緩慢釋放，有效抑制血管內(nèi)平滑肌的增生和遷移，可極大降低血管再狹窄率。并且有研究表明，火鷹支架的使用者服用雙重抗血小板藥物的時間預(yù)期可以從長期治療縮短至1個月，可為患者每人每年節(jié)省近萬元，如果服用其他新型抗血小板凝聚藥物則節(jié)省更多，可為國家醫(yī)保每年節(jié)省支出近60億元。
參考資料：
[1] Alexandra Lansky, William Wijns, Bo Xu, et al. Targeted therapy with a localised abluminal groove, low-dose sirolimus-eluting, biodegradable polymer coronary stent (TARGET All Comers): a multicentre, open-label, randomised non-inferiority trial [J].Lancet 2018; 392: 1117?1126.
[2] 重磅！**權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》發(fā)布微創(chuàng)火鷹支架歐洲大規(guī)模臨床結(jié)果，**藥劑量獲得金標(biāo)準(zhǔn)療效，破解長期困惑世界醫(yī)學(xué)“心”難題 . 微創(chuàng)MicroPort微信公眾號 . 2018-09-04
[3] 中國醫(yī)療器械首登《柳葉刀》：中國造心臟支架解決冠心病治療世界性難題 . 東方新聞 . 2018-09-04
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